Вроджені помилки імунітету (ВПІ), або первинні імунодефіцити — це генетичні захворювання, викликані патогенними варіантами генетичної послідовності (мутаціями) в окремих генах (моногенні захворювання).
Із 1970 року експертний комітет під егідою Міжнародного союзу імунологічних товариств (International Union of Immunological Societies) періодично оновлює класифікацію первинних імунодефіцитів. Ці оновлення спрямовані на узагальнення генетичних досягнень і створення каталогу ВПІ для клініцистів та науковців.
Оновлення даних за 2024 рік:
Додано 63 нових ВПІ та 2 фенокопії.
Загальна кількість тепер становить 555 моногенних ВПІ та 17 фенокопій, з варіантами мутацій у 504 генах.
ВІДКРИТИ ОНОВЛЕНУ КЛАСИФІКАЦІЮ
Хоча окремі ВПІ рідкісні, разом вони становлять значний тягар для систем охорони здоров’я. Наприклад, у США частота ВПІ становить 6 на 10 000 осіб.
Генетичні механізми включають:
- «Null» варіант (повна втрата функції) або гіпоморфні варіанти (обмежена функція);
- мутації із набуттям або збільшенням функції (GOF, gain of function);
- мутації з втратою функції (LOF, loss of function);
- неоморфні варіанти (нові функції).
Типи успадкування:
- моноалельні варіанти: гаплонедостатність, домінантно-негативні або GOF-ефекти;
- біалельні варіанти: аутосомно-рецесивні ознаки, викликані гомозиготними або складними (компаундними) гетерозиготними мутаціями;
- зчеплені з Х-хромосомою варіанти: В основному уражають чоловіків у гемізиготному стані або жінок у гомозиготному стані.
КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ ВРОДЖЕНИХ ПОМИЛОК ІМУНІТЕТУ:
- підвищена схильність до інфекцій;
- автоімунні прояви;
- автозапалення;
- алергічна симптоматика;
- недостатність кісткового мозку;
- підвищений ризик злоякісних новоутворень.
Один ген — кілька фенотипів
Варіанти одного й того ж гена можуть викликати різноманітні клінічні прояви залежно від типу мутації (LOF, GOF, неоморфна), кількості мутацій та місця їх розташування у гені.
ЗНАЧЕННЯ ДЛЯ КЛІНІЧНОЇ ПРАКТИКИ:
Дана класифікація може слугувати довідником не тільки для імунологів і генетиків, але також для:
- ревматологів;
- гематологів;
- алергологів;
- дерматологів;
- неврологів;
- гастроентерологів;
- пульмонологів;
- лікарів інших спеціальностей.
СТРУКТУРА КЛАСИФІКАЦІЇ ВРОДЖЕНИХ ПОМИЛОК ІМУНІТЕТУ:
Захворювання розподілені на 10 основних таблиць, що групують розлади за клінічними та імунологічними фенотипами:
- комбіновані імунодефіцити;
- синдромальні імунодефіцити;
- переважно дефіцити антитіл;
- розлади імунної дисрегуляції;
- вроджені дефекти фагоцитів;
- дефекти внутрішнього/вродженого імунітету;
- автозапальні захворювання;
- дефіцити комплементу;
- недостатність кісткового мозку;
- фенокопії ВПІ.
Майже 46% нових генів, ідентифікованих в за останній рік пов’язані з автозапаленням чи імунною дисрегуляцією
Відкриття нових генів підкреслює наявність численних перехресних проявів ВПІ із ревматологічними захворюваннями (overlap symptoms and syndromes), що вимагає генетичного тестування пацієнтів із ревматологічними захворюваннями, особливо в дитячому віці.
Фенокопії ВПІ:
Фенокопії виникають, коли мутації в різних генах викликають подібні клінічні прояви, часто через спільні молекулярні механізми та шляхи. Виявлення фенокопій допомагає зрозуміти критичні процеси, такі як реплікація ДНК, метаболізм і рекомбінація імунних генів.
Оновлена класифікація 2024 року демонструє стрімкий прогрес у галузі імуногенетики, зокрема відкриття у сферах автоімунітету, автозапалення, імунної дисрегуляції та соматичних мутацій. Нові знахідки лише підкреслюють зв’язок ВПІ із автоімунними й ревматологічними станами, даючи напрям для кращої діагностики, міждисциплінарних досліджень і таргетної терапії.
Інтеграція генетики в клінічну практику має вирішальне значення для розуміння складності імунних розладів